基因检测中对于 “次要发现” 的ACMG提议 (2013→2022)
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外显子组和基因组测序正在速即整合到医学实际中。跟着测序的价钱约束下跌，生物信息学时代的跳跃，为基因测序用于多种医疗场景创造了契机，如凄惨病会诊、个体化颐养(尤其是癌症)、药物基因组学、孕前/产前筛查、疾病的风险东谈主群筛查。在通盘这些愚弄中，皆有可能识别到随机(或次要)发现，这些成果与当初的适合证无关，但可能对医师和患者具有医疗价值。
次要发现(secondary findings, SFs)是在WES/WGS检测过程中，发现一些与脱手检测方针无关的其它致病或可能致病的基因变异，佩戴这些变异的个体将来极有可能罹患相应疾病。
2013年
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2012年1月，好意思国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)委员会端庄树立临床外显子和基因组测序(Exome and genome sequencing)责任小组，此小组的任务即是当受试者进行外显子或基因组测序时发现SFs，给出保举性的引导意见。
2013年，ACMG发表了一篇对于禀报SFs保举声明，明确强调了SFs可能对患者存在极为进军的价值。
Clinician 这一术语是指负责与患者偏执家属平直战役的大夫或临床团队。临床医师应经受遗传学和基因组学方面的培训，了解遗传扣问、家系分析和风险评估，以便为与临床基因测序联系的患者提供检测前和检测后扣问、照拂、颐养等。
扣问过程中，需要见告经受/不经受基因检测的患者，在检测过程中存在发现SFs的可能性。
SFs的禀报不因受试者年事的已矣。有东谈主提议不要对儿童进行成东谈主组疾病的预计性基因检测。但也有策略声明指出，“儿童的基因检测成果可能对父母和其他家庭成员有影响。”基因测序提供者有义务在适那时将这些潜在影响见告父母和儿童，因为在对儿童进行主要适合证的基因测序后，可能会发现一些对该儿童的已往或家庭其他成员具有医学价值的SFs。
以下列表中的基因变异(已知致病或预计可能致病)，不管基因测序的适合症是什么，实验室均应该禀报。
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56 个基因包括与遗传性乳腺癌和卵巢癌、肥厚型和膨胀型心肌病、家眷性高胆固醇血症等联系的基因KP: known pathogenic, sequence variation is previously reported and is a recognized cause of the disorder;EP: expected pathogenic,sequence variation is previously unreported and is of the type that is expected to cause the disorder.图片
2016年ACMG SF v2.0
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为了促进来自临床基因组测序的模范化禀报，2013年，ACMG发布了看成次要发现禀报的最少基因列表。旨在能干或权臣裁减联系疾病的发病率和物化率，识别和抵制高外显率的遗传性疾病。ACMG随后树立了次要发现责任组(Secondary Findings Working Group, SFWG)，制定了一套惩处和随时辰更新清单的历程。
2016年，在坚抓原策略声明的中枢原则的情况下，2.0版块的SFs基因列表加多了4个基因【与Wilson病联系的ATP7B基因，与年少息肉病(juvenile polyposis)联系的BMPR1A和SMAD4基因，与鸟氨酸氨甲酰漂泊酶衰退症(ornithine transcarbamylase deficiency)联系的OTC基因】；去掉了1个基因【与家眷性胸主动脉瘤和夹层(familial thoracic aortic aneurysm and dissection, FTAAD)联系的MYLK基因】。
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MYLK基因变异是凄惨的，且均为功能丧失(loss-of-function)的变异，目下也衰退有用的考证性锤真金不怕火、筛查方式或抵制法式来能干或裁减FTAAD的发病率或物化率，MYLK基因变异联系的主动脉夹层通常阐述为无主动脉膨胀史，超声心动图查验也无法抵制，也弗成能干心源性暴毙。此外，对于药物颐养的适宜年事以及这种抵制法式减少主动脉动态压力的有用性，目下还莫得裕如的字据。已往网罗更多字据，可能会再行加入该基因。
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更新后的列表有59个基因
2019年
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2019年，ACMG发布了一项策略声明：次要发目下一般东谈主群筛查中的愚弄。
ACMG SF v2.0基因列表未在一般东谈主群筛查中得到考证。在无症状个体中会发现的很多ACMG SF v2.0列表中基因，而其外显率并不笃定。该策略声明旨在减少仅基于基因型的未经证实的抵制法式。在衰退基因变异外显率数据的情况下，非伤害性的医学伦理原则应占主导地位。
在禀报次要发现以外，ACMG激烈不饱读吹援用ACMG SF v2.0 (或ACMG 59)这个术语。
此外，ACMG SF™、ACMG 59™、ACMG 56™以及包含ACMG™的联系词语和运筹帷幄均为好意思国医学遗传学和基因组学学院的商标，未经许可不得使用。
ACMG饱读吹全球考虑基因型-表型的联系性，以便进一步笃定在佩戴具有致病/可能致病变异(已知基因)的无症状患者中进行抵制的有用性。
2021年
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ACMG发布了一项声明：在生殖细胞系的遗传和基因组检测中对于赢得性变异的次要发现。
在NGS质方位针中，如VAFs低于50%，超过是低于30%，不错指示体细胞变异的可能性。在这些情况下，如若样本中存在体细胞DNA变异，而分离出的DNA是来自生殖系细胞，则可能会诬告孟德尔疾病的风险，而本体成果是由赢得性体细胞变异变成的。
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克隆性造血中最常见的突变基因会加多CHIP东谈主群的联系疾病风险
变异等位基因频率(variant allele frequency, VAF)/Variant Allele Fraction(变异等位基因分数)是在基因组某个位点的alternate/mutant allele的reads隐蔽深度占这个位点总reads隐蔽深度的比例。VAF用得比拟多的方位是在二倍体germline的genotyping中，杂合位点的VAF在崇高度(比如depth>80)情况下应该接近50%；如若VAF接近0.25/0.75诠释基因组上可能还有另一份拷贝。另一个愚弄场景即是癌症基因组的somatic genotyping。肿瘤组织、cfDNA、ctDNA、CTC genotyping的成果中会包含泛泛的allele(与泛泛体细胞一致)、突变的allele，其中突变allele所占的比例即是VAF。VAF不错用于揣摸肿瘤的异质性和肿瘤纯度，此外VAF的高下可能会影响癌症的预后。
次等位基因频率(Minor Allele Frequency, MAF)，是群体遗传学中的认识，是指群体中品貌次高(第二高)allele的频率。在1000个东谈主的群体中，某个位点有3种碱基类型：A、T、G。其中A碱基的频率是0.7，T碱基频率0.5，G碱基频率0.2，那么次等位基因频率指的即是T碱基的频率0.5。MAF不错用来别离某个allele是常见的多态性如故凄惨的变异。
跟着东谈主类年事的增长，由于有丝分裂无理和DNA毁伤，造血干细胞的DNA会发生体细胞突变。突变所赋予的遴荐性孕育上风会导致特定细胞谱系的扩展，该抖擞被称为克隆性造血(clonal haematopoiesis)。克隆性造血与特定血细胞谱系扩展联系，同期也与虚弱以及健康情况联系，比如与血液系统肿瘤、心血管疾病等风险加多权衡。
潜能不决性克隆造血(Clonal haematopoiesis of indeterminate potential，CHIP)是指成年东谈主中的一种与年事联系的无症状疾病，存在骨髓和/或外周血开首的突变，但血细胞并莫得减少，也不称心髓系肿瘤的评判模范。大部分的患者良性病程，而克隆性造血中最常见的突变基因如DNMT3A、TET2、ASXL1、PPM1D和TP53，会使其存在调治为恶性血液肿瘤的风险。除癌症外，CHIP还与心血管疾病联系，包括心肌梗死、中风和心力衰退。
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同庚，ACMG发布了一项声明：对于在临床外显子组和基因组测序中禀报次要发现的提议(2021年更新)。
临床实际中次要发现的频率：1~6%。
次要发现与东谈主群佩戴者筛查的比拟：ACMG明确示意，ACMG SF基因列表未经过一般东谈主群筛查的考证。ACMG复古围绕东谈主群筛查格式中需要沟通的身分(如外显率和基因型-表型联系性)持续开展考虑和筹商，以便明确在无症状个体中使用此类基因组筛查的有用性。因此，ACMG配置了两个新的责任组，即无症状患者基因组筛查责任组(Genomic Screening of Asymptomatic Patients working Group)和东谈主群筛查责任组(Population Screening working Group)。本策略声明的其余部分与SF权衡。
纳入SF列表的模范：
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临床阐述：存在在高发病率或物化率。症状和体征的出现是急性的，在症状或体征出现前，个体可能不知谈这种风险。目下已有能干法式和/或颐养，佩戴致病变异的个体可能始终无症状。发病时辰可在儿童和/或成东谈主。
较高的发病率和/或物化率，和/或早期发现可裁减始终物化率的疾病；
具有较高外显率；
可经受医疗抵制(举例，药物或手术抵制、监测)。然而本考虑未沟通抵制用度和患者可及性。
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次要发现SF基因列表的评估要领
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同庚，ACMG指南更新——临床全外显子组和全基因组测序次要发现禀报的策略声明(ACMG SF v3.0)。本次更新给出了ACMG SF v3.0列表。
ACMG次要发现责任小组(SFWG)的总体方向是在ES/GS进行时，尽可能减少患者和临床实验室的过度职守，同期最大限制地裁减发病率和物化率。
具有常染色体隐性遗传表型的基因需要两个致病/可能致(P/LP)变异(或存在纯合变异)需要禀报。禀报与X连锁表型联系基因的P/LP变异，这些表型明确为半合子(hemi)、杂合子(het)、复合杂合子或纯合子。在职何基因中皆不应禀报临床意思意思未明的变异。图片
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ACMG SF v3.0列表中共有73个基因
心血管表型联系的基因
心血管基因从一脱手就被列入SF列表，因为腹黑性暴毙(sudden cardiac death, SCD)和心力衰退(heart failure, HF)的发病率和物化率较高，而这两种疾病皆不错通过训练的抵制法式来颐养或能干。
导致先兆昏倒、昏倒和SCD的原发性心律失常通常出目下离子通谈病所包含的基因中。在已知风险的情况下，使用抗心律失常药或植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defifibrillators, ICD)可大大裁减SCD风险和发病率。心肌疾病属于心肌疾病，也可引起致死性心律失常。心肌疾病也会导致心力衰退，心力衰退本人是一种病态和致命的情景，但这是一种相当妥贴医疗和器械颐养的疾病。沟通到这些，SFWG审查了心血管基因提名的字据，超过侧重于潜在SF的医疗可操作性、给定基因的外显率和阐述度，以及还会沟通到可能会给提供者和临床实验室带来的潜在职守。
FLNC基因中的致病/可能致病(P/LP)变异会权臣加多个体患膨胀型心肌病和致心律失常性心肌病的风险，通常当先阐述为腹黑性暴毙。基于该基因的高外显率、不颐养其表型的严重性、进行抵制之后产生的潜在的极大益处，SFWG投票咨嗟将该基因纳入SF列表。
TTN基因是东谈主类基因组中最大的单基因，始终以来一直被以为与膨胀型心肌病联系。佩戴P/LP的TTN基因变异患者的临床抵制不错为其及家属带来极大的益处。关联词，该基因太长且具有高变异度，这使得对其外显率的评估不是那么容易，同期TTN基因变异的解读对临床实验室和临床大夫的挑战。出于这些沟通，之前SFWG沟通过TTN基因，但最终并未被纳入。关联词，自从上一次指南的迭代以来，大群体部队的外显率和抒发度的新数据使得SFWG有必要再行沟通该基因。这些新字据标明，佩戴TTN基因截短变异的个体患心肌病的风险会大地面加多，尤其是对于那些佩戴处于高度抒发外显子中TTN基因截短变异的个体来说风险更大。此外，TTN基因截短变异的频率(占总东谈主群的0.5~1%)远低于TTN基因中的错义变异，因此武断和禀报TTN基因截短变异是有必要的，况兼评估其基因对临床实验室的职守是有限。因此，SFWG投票将TTN基因纳入在最新的SF列表中，况兼独一TTN截短变异才会禀报。
CASQ2基因的致病变异与常染色体隐性遗传的儿茶酚胺明锐性多形性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT)联系，该病通常出目下儿童或青少年时代。与其他样式的CPVT相通，其临床阐述以认知中暴毙为先兆。在其他方面，患者静息期无症状，腹黑成像清醒腹黑结构泛泛。认知平板锤真金不怕火引起典型的多形性室性心律失常特征的CPVT。其颐养口舌常有用的，不管是以抗心律失常药物颐养的样式，或在某些情况下植入ICD。但在未被发现佩戴致病变异之前，对患者通常是致命的。因此，SFWG投票将CASQ2基因P/LP变异(检出反式位置的变异，或纯合变异)纳入SF列表。
TRDN基因与常染色体隐性遗传的CPVT或非典型长QT详细征联系，这取决于静息心电图的阐述。常见的临床阐述是发病年事早(<10岁)的认知性腹黑性暴毙。在某些情况下，骨骼肌病的字据与腹黑阐述极端并存。早期发现这种情况不错进行适宜的抵制，如抗心律失常颐养或植入ICD。沟通到该疾病的早发性、致死性，SFWG投票将TRDN基因(检出反式位置的变异，或纯合变异）纳入SF列表。
先天性代谢极端(inborn errors of metabolism, IEM)联系基因
评估IEM时SFWG当先沟通是否纳入RUSP(the Recommended Uniform Screening Panel)提议的基因和疾病。RUSP的壮盛儿疾病筛查(Newborn Screening, NBS)由好意思国卫生部保举。
BTD基因的致病性变异会引起生物素衰退征。在未确诊但有患病风险的老年病例中，绝顶一部分临床症状比拟严重，酶法检测考证容易，毕生口服生物素对颐养直率有用，是以提议纳入。
酸性α-葡萄糖苷酶(acidα-glucosidase, GAA)隐性致病变异会引起庞贝病(Pompe Disease)。2015年纳入RUSP，至2020年10月仅23个州和华盛顿特区对该疾病开展NBS，但NBS可能无法会诊晚发、症状较轻的疾病。鉴于FDA已批准有用的酶替代疗法(enzyme replacement therapy, ERT)，提议添加将GAA/Pompe添加至SF清单，以便于对未进行壮盛儿筛查的年长晚发病例进行检测。
因此，将IEM纳入SF列表时，需要沟通了以下身分: (1)青少年期发病或晚发型疾病，RUSP保举疾病不包括晚发型疾病的早期会诊或发病前会诊; (2)晚发型疾病应具有高度的医学可操作性; (3)东谈主群中有无数未确诊病例。
不提议添加到SF v3.0列表
与很多其他SF基因相通，大多数心血管基因衰退基于东谈主群外显率的评估，超过是那些来自未确省心血管表型的群体部队的基因。跟着这类字据的约束积聚，一些未被纳入的非凡“不雅察名单”基因可能合适纳入模范，如与膨胀型心肌病联系的基因(如BAG3、DES、RBM20、TNNC1基因)，有字据清醒这些基因与依然包含在列表中的其他心肌病基因会引起肖似或更高的发病率和物化率。此外，CALM1、CALM2和CALM3这三个孤立的基因编码疏导的卵白，目下有无数的字据复古它们的变异可能会导致壮盛儿期或幼儿期出现非典型长QT详细征，有时与发育迟糟蹋癫痫权衡。由于这种疾病通常不会漏诊，而且这三个基因的变异在成东谈主疾病阐述中的作用尚不了了，因此这些基因不提议添加到SF列表中。
2022年
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新加了五个基因：TNNC1、RBM20、BAG3、DES 、TTR，更新为ACMG 3.1 版块SF列表(ACMG SF v3.1 共78个基因)。图片
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TNNC1、RBM20、BAG3、DES 基因的致病性或可能致病性变异与膨胀型心肌病联系。TTR 基因的致病性或可能致病性变异与心力衰退风险加多权衡。该基因最常见的致病变异(p.Val142Ile)在西非血缘东谈主群中的频率为 1% ~ 2.5% 。责任组将东谈主群频率看成将基因纳入次要发现列表的模范之一。责任组还沟通将其他三个与癌症风险联系的基因列入他们的名单，但目下不遴荐这么作念，部分原因是外显率数据有限或禀报的外显率不高。图片
两项基于东谈主群的大型病例-对照考虑标明，佩戴RAD51C/RAD51D基因致病性变异(超过是截短变异)的女性，患乳腺癌的风险高达30%，ER阴性和三阴性乳腺癌联系的风险也会加多。然而，衰退RAD51C/RAD51D基因与卵巢癌的考虑。RUNX1基因，与大多数基因相通，基因变异的外显率和流行率数据有限；需要从皮肤成纤维细胞中进行阐明其变异的种系开首；（3）非晦气性临床阐述。此外，尽管髓系恶性肿瘤的风险升高，仍衰退裁减这种风险的循证指南。 本站仅提供存储工作，通盘内容均由用户发布，如发现存害或侵权内容，请点击举报。